如今新藥開發(fā)難度日益增大，有關(guān)新藥研究篩選化合物的數(shù)據(jù)顯示，成功率僅為百萬(wàn)分之一到萬(wàn)分之一，即使進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的藥物仍有4/5遭淘汰，上市后真正盈利品種僅為全部上市藥物的30%，不少產(chǎn)品因種種原因而撤出市場(chǎng)，以高價(jià)獨(dú)占市場(chǎng)的占比更少。在新藥研發(fā)中，每個(gè)新分子實(shí)體(NME)從發(fā)現(xiàn)到上市，需要耗時(shí)13.5年，投入2.64億美元(研發(fā)過(guò)程不遇到挫折時(shí)的成本)。

　　由于研發(fā)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)處不在，將風(fēng)險(xiǎn)成本納入計(jì)算后，每上市1個(gè)NME所需的付現(xiàn)成本為8.73億美元。由于藥物研發(fā)周期很長(zhǎng)，投入的資金長(zhǎng)時(shí)間得不到回報(bào)，將資金成本納入計(jì)算后，每上市1個(gè)NME所需的實(shí)際成本為17.78億美元(見圖1)。

　　成本如此之高，那么究竟什么因素決定著新藥研發(fā)的成功與否，是一個(gè)無(wú)法繞過(guò)的問(wèn)題。

　　Nature ReviewsDrug Discovery雜志在2013年12月刊登了一篇題為“Does size matter in R&D productivity?If not，what does?”的文章，分析了2002~2011年間842個(gè)處于研發(fā)階段的實(shí)體分子藥物，在這842個(gè)藥物分子中，有205個(gè)最終獲得批準(zhǔn)，637個(gè)在Ⅱ期臨床階段研發(fā)失敗或者Ⅲ期臨床/審批階段失敗。文章分析了藥物研發(fā)成功與否的關(guān)聯(lián)因素共18項(xiàng)，結(jié)果顯示，一些與藥物分子結(jié)構(gòu)本身有關(guān)，一些與研發(fā)路徑及最終目標(biāo)有關(guān)，還有一些與公司研發(fā)投入有關(guān)，等等。

　　通過(guò)分析，有一些因素指標(biāo)與藥物研發(fā)效率并無(wú)顯著相關(guān)性。首先是公司規(guī)模，與企業(yè)研發(fā)成功率沒(méi)有明顯的相關(guān)性。數(shù)據(jù)收集了來(lái)自419家制藥企業(yè)的842個(gè)最初的藥物實(shí)體分子。這419家制藥企業(yè)中，265家為上市公司，154家為民營(yíng)企業(yè)，在上市公司中28%的公司每年的研發(fā)投入超過(guò)10億美元，28%的年研發(fā)投入在2億~10億美元，還有209家企業(yè)的研發(fā)投入低于2億美元。此外，公司總部所在地、目標(biāo)市場(chǎng)規(guī)模、治療領(lǐng)域、靶點(diǎn)類別(受體、酶、離子通道等)、分子性質(zhì)(分子量、LogP等)對(duì)研發(fā)效率也沒(méi)有顯著影響(見圖2)。

　　而真正與研發(fā)效率直接相關(guān)的因素是敏銳的科研(發(fā)表論文數(shù)量、申請(qǐng)專利數(shù)量、論文/專利被引用次數(shù))、正確的決策(放棄某些項(xiàng)目)(見圖3)。

　　藥物研發(fā)主要的資源消耗來(lái)自后期臨床研究，最降低新藥研發(fā)效率的做法是將沒(méi)有希望的分子推上后期臨床研究;反之，最能提升研發(fā)效率的方法便是在要不要開展后期臨床研究的問(wèn)題上作出正確的決策。這是一個(gè)非常難處理的問(wèn)題，前期研究數(shù)據(jù)往往具有兩面性，有好的方面也有不好的方面，決策是往往存在偏見，傾向于好的方面而忽視其他，即便數(shù)據(jù)不理想，也會(huì)重新分析，試圖找到合理的解釋。因而，必須將決策方式從追求進(jìn)展轉(zhuǎn)變?yōu)樽非笫聦?shí)，應(yīng)該鼓勵(lì)的不只是那些將藥物推上市場(chǎng)的人，而是所有尋找真相的人。

　　安永提出三大途徑創(chuàng)造研發(fā)價(jià)值

　　7月2日，安永會(huì)計(jì)師事務(wù)所(Ernst &Young)發(fā)布其第28份生物技術(shù)行業(yè)年報(bào)。為創(chuàng)造研發(fā)的價(jià)值，安永提出企業(yè)實(shí)施適應(yīng)性臨床試驗(yàn)、精確醫(yī)學(xué)、競(jìng)爭(zhēng)前合作三大建議。

　　首先，臨床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期階段研究，這種長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)系統(tǒng)很難創(chuàng)造一些企業(yè)研發(fā)項(xiàng)目自我完善和學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，并導(dǎo)致研發(fā)資金至少被占用3年，這將被看作是沉沒(méi)成本。適應(yīng)性臨床試驗(yàn)(Adaptive clinical trials)使生物技術(shù)公司可以根據(jù)臨床數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)改進(jìn)他們的臨床設(shè)計(jì)重新分配研發(fā)資金。估計(jì)20%的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在都在展開一些適應(yīng)性的設(shè)計(jì)，這些努力主要由全球性制藥公司領(lǐng)導(dǎo)，而許多小型和中型生物技術(shù)在將適應(yīng)性試驗(yàn)引入早期藥物開發(fā)方面還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。

　　其次，生物標(biāo)志物和靶向治療使醫(yī)藥企業(yè)能夠識(shí)別特定的病人群體，從特定的治療中獲益，進(jìn)而減輕藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，增加利益相關(guān)者估值。精確醫(yī)學(xué)(Precision medicine)可以為公司在風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)協(xié)議中提供更多準(zhǔn)確性。然而，據(jù)估計(jì)只有約100種生物標(biāo)記物經(jīng)常用于臨床醫(yī)療，生物技術(shù)公司應(yīng)該擴(kuò)大這些技術(shù)的應(yīng)用。

此外，跨產(chǎn)業(yè)的合作可以解決全行業(yè)的問(wèn)題，如建立統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方法，開發(fā)獲得真實(shí)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，這在過(guò)去的幾年里已得到蓬勃發(fā)展。對(duì)于適應(yīng)性臨床試驗(yàn)，在大多數(shù)生物技術(shù)企業(yè)還沒(méi)有找到合適的利用方式時(shí)，可以與大型制藥公司開展競(jìng)爭(zhēng)前合作。盡管競(jìng)爭(zhēng)前合作需要參與者提供資源承諾，包括資本和高層領(lǐng)導(dǎo)時(shí)間，但有助于企業(yè)在面對(duì)共同挑戰(zhàn)時(shí)避免浪費(fèi)寶貴資源。此外，參與這些舉措能夠幫助企業(yè)與關(guān)鍵利益相關(guān)者建立相互協(xié)作，當(dāng)醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)行更多的審查時(shí)，這些都特別有價(jià)。

   作者：李悅敏，著名項(xiàng)目管理、研發(fā)管理專家、項(xiàng)目管理、研發(fā)管理培訓(xùn)師